Fragen zu H. influenzae
Übersicht/ Inhalt:
I. Fragen zu Einsendung, Befunden, Leistungskatalog
II. Prophylaxemaßnahmen / Chemoprophylaxe bei Patienten
IV. Diagnose, Therapie und Epidemiologie
I. Fragen zu Einsendung, Befunden, Leistungskatalog
Warum sollten Haemophilus influenzae-Isolate ans NRZMHi geschickt werden?
Das NRZMHi hat den Auftrag, die infektionsepidemiologische Surveillance von invasiven Haemophilus influenzae-Erkrankungen durch mikrobiologische Überwachung zu unterstützen. Zu den Aufgaben des NRZMHi gehören die Serotypisierung und die Resistenztestung invasiver Haemophilus influenzae-Isolate zur Aufklärung epidemiologischer Zusammenhänge. Im Interesse einer repräsentativen Erfassung der epidemiologischen Situation in Deutschland müssen möglichst alle invasiven Haemophilus-influenzae-Isolate an das NRZMHi eingesandt werden. Durch die Amplifikation spezifischer Haemophilus-Gene wird auch eine molekularbiologische Speziesbestätigung (durch Nachweis von fucK, ompP2 und Sequenzierung von ompP6) [1, 3, 5, 7], sowie eine molekularbiologische Serogenotypisierung (durch Nachweis von bexA und ggf. serotypspezifischen Kapselgenen) [2, 6] erfolgen.
Wie viel kostet die Einsendung von Materialien an das NRZMHi?
Im Rahmen der nationalen Labor-Surveillance im Auftrag des Robert Koch-Instituts (RKI) bietet das NRZMHi seine Leistungen grundsätzlich kostenfrei an. Der Einsender muss lediglich für die Versandkosten selber aufkommen. Informationen hierzu können Sie unter www.meningococcus.de/leistungen/ finden.
Ich bin Arzt/Ärztin in der direkten Patientenversorgung. Wann kann ich Materialien direkt an das NRZMHi schicken?
Das NRZMHi bietet seine Leistungen im Rahmen der nationalen Labor Surveillance im Auftrag des RKI an. Das NRZMHi kann die primäre Versorgung durch die diagnostischen Labore nicht ersetzen. Allerdings kann nach telefonischer Rücksprache eine Einsendung durch den Kliniker vereinbart werden, wenn die Haemophilus influenzae-Infektion die wahrscheinlichste Diagnose ist.
Wo finde ich den passenden Begleitschein für eine Einsendung ans NRZMHi?
Der Begleitschein kann – je nach Untersuchungsart – von unserer Homepage www.meningococcus.de/versand sowohl als pdf- als auch als Word-Datei heruntergeladen werden.
Welche Methoden werden am NRZMHi zur Diagnostik von Haemophilus influenzae durchgeführt?
Eine detaillierte Zusammenstellung der Leistungen des NRZMHi finden Sie auf unserer Homepage www.meningococcus.de/leistungen/
- Identifizierung von H. influenzae und anderen Haemophilus-Spezies aus invasiven Infektionen mittels biochemischer Methoden.
- Serologische Bestimmung der Serotypen (a, b, c, d, e, f).
- Molekularbiologische Speziesdifferenzierung durch Nachweis von fucK, ompP2 und Sequenzierung von ompP6 [1, 3, 5, 7].
- Molekularbiologische Serogenotypisierung durch Nachweis von bexA und serotypspezifischen Kapselgenen [2, 6].
- Molekularbiologische Typisierung ausgewählter Isolate mittels Multi-Locus-Sequenztypisierung (MLST) zur Aufklärung der Populationsstruktur invasiver Isolate im europäischen und globalen Kontext [8].
- Empfindlichkeitstestung mittels E-Test (getestete Antibiotika: Ampicillin, Amoxicillin-Clavulansäure, Cefotaxim, Imipenem), β-Lactamase-Test, ggf. ftsI-Sequenzierung.
Wie lange dauert eine Untersuchung am NRZMHi?
Die Serotypbestimmung erfolgt mittels Agglutination innerhalb 24h nach Eintreffen. Beim Nachweis von Serotyp b (Hib) wird der Einsender umgehend telefonisch benachrichtigt. Außerdem erhält das zuständige Gesundheitsamt diesbezüglich eine Fax-Mitteilung. Die molekularbiologischen Untersuchungen werden einmal wöchentlich (abhängig von Arbeitsaufkommen und Logistik) durchgeführt. An Wochenenden ist das Labor nicht besetzt, doch es werden Materialien für das NRZMHi im Institutsbereich Bakteriologie angenommen und angelegt.
Wir sind ein diagnostisches Labor und haben Fragen zur Methodendurchführung oder Behandlung von Haemophilus influenzae. Wo können wir weitere Informationen erfragen?
Unsere Mitarbeiter stehen zu technischen Fragen der kulturellen Anzüchtung, Diagnostik und Therapie von Haemophilus influenzae per E-Mail oder telefonisch gerne zur Verfügung. Es können Auszüge aus unseren Laborprotokollen zur Verfügung gestellt werden. Kontaktdaten finden Sie auf unserer Homepage www.meningococcus.de/kontakt. Für die Etablierung von Untersuchungstechniken oder für Forschungszwecke stellt das NRZMHi Referenzstämme zur Verfügung.
Wird im Rahmen der am NRZMHi durchgeführten PCR-Untersuchungen auch Patienten-DNA untersucht?
Nein! Für die molekularbiologischen Untersuchungen werden nur Bakterien-spezifische Primer eingesetzt, die nicht an menschliche DNA binden. Auf diese Weise wird zu keinem Zeitpunkt genetisches Material des Patienten analysiert, auch eine zufällige Vermehrung und Sequenzierung ist ausgeschlossen. Daher ist keine Einwilligung des Patienten in die bakteriologischen Untersuchungen am NRZMHi nötig.
II. Prophylaxemaßnahmen / Chemoprophylaxe bei Patienten
Was ist eine postexpositionelle Prophylaxe?
Die postexpositionelle Prophylaxe (PEP) dient der Vermeidung des Auftretens weiterer Erkrankungen (sog. sekundärer Krankheitsfälle). Beim Auftreten einer invasiven Haemophilus influenzae-Erkrankung durch Serotyp b (Hib) muss die Ausbreitung des Bakteriums verhindert werden, wenn im gleichen Haushalt ein ungeimpftes Kinnd unter 4 Jahren oder eine immunsppurimierte Person wohnt. Zu den möglichen Maßnahmen zählt die vorsorgliche Einnahme von Antibiotika (Chemoprophylaxe).
In welchen Fällen muss eine postexpositionelle Prophylaxe durchgeführt werden?
Eine postexpositionelle Prophylaxe (PEP) sollte bei nachgewiesener invasiver Haemophilus influenzae-Typ-b (Hib)-Infektion durchgeführt werden. Die invasive Infektion ist nachgewiesen, wenn der mikrobiologische Nachweis Hib aus Blut oder Liquor vorliegt.
Darüber hinaus kann im Falle einer wahrscheinlichen invasiven Haemophilus-influenzae-Typ-b-Erkrankung (z.B. Epiglottitis) bei entsprechendem Kontakt eine PEP empfohlen werden. Hierbei spricht die klinische Diagnose am ehesten für eine invasive Infektion mit Hib, ohne dass ein Labornachweis vorliegt. Ist die Indikation einer PEP gegeben, sollte sie so schnell wie möglich durchgeführt werden.
Der Kreis derjenigen Personen, die eine PEP erhalten sollten, ist durch das RKI in der Empfehlung der STIKO klar definiert. Die offizielle Empfehlung kann auf der Homepage des RKI www.rki.de nachgelesen werden.
Nach engem (face-to-face) Kontakt zu PatientInnen mit invasiver Haemophilus-influenzae-Typ-b-Infektion wird eine Chemoprophylaxe empfohlen:
- für alle Haushaltsmitglieder der PatientInnen ab einem Alter von 1 Monat, wenn sich dort eine ungeimpftes oder unzureichend geimpftes Kind im Alter bis zu 4 Jahren oder aber eine Person mit relevanter Immundefizienz bzw. –suppression befindet,
- für ungeimpfte in Gemeinschafteinrichtungen exponierte Kinder bis 4 Jahre,
- für alle Kinder unabhängig von Impfstatus und Alter sowie für BetreuerInnen derselben Gruppe einer Gemeinschaftseinrichtung für Kleinkinder, wenn dort innerhalb von etwa 2 Monaten ≥ 2 Fälle aufgetreten sind und in der Einrichtung nicht oder nicht ausreichend geimpfte Kinder betreut werden.
Wer sollte eine postexpositionelle Prophylaxe erhalten?
Der Kreis der Empfänger einer PEP ist durch die STIKO in der aktuellen Impfempfehlung definiert. Diese können nachgelesen werden auf den Internetseiten www.rki.de/impfempfehlung der STIKO beim RKI.
Welche Antibiotika sind zur prophylaktischen Behandlung geeignet?
Gemäß der aktuellen Empfehlung der STIKO www.rki.de/impfempfehlungen gilt:
"Mittel der Wahl zur Chemoprophylaxe ist Rifampicin. Es wird für Kinder ab 1 Monat über 4 Tage p.o. in einer Dosierung von 1 x 20 mg/kg KG/Tag gegeben (maximal 600 mg). Erwachsene erhalten über 4 Tage p.o. 1 x 600 mg/Tag.
Da bei Schwangerschaft die Gabe von Rifampicin kontraindiziert ist, kommt hier zur Prophylaxe ggf. Ceftriaxon in Frage (1 x 250 mg i.m.).
Falls eine Prophylaxe indiziert ist, sollte sie zum frühestmöglichen Zeitpunkt, spätestens 7 Tage nach Beginn der Erkrankung des Indexfalls, begonnen werden.
Zusätzlich zur Chemoprophylaxe sollten ungeimpfte oder unvollständig geimpfte Kinder ≤ 4 Jahren gegen Hib nachgeimpft werden."
(Epidemiologisches Bulletin 34/2019, Erscheinungsdatum 23. August 2019)
Die orale Formulierung von Rifampicin (Eremfat®) wird u.a. für die postexpositionelle Prophylaxe bei Kindern empfohlen. Was kann ich als Arzt oder Apotheker tun, wenn das Medikament nicht lieferbar ist?
Aufgrund eines Lieferengpasses von Eremfat®-Sirup im Jahr 2014 hat die Redaktion des Fachblatts „Neues Rezeptur-Formularium/Deutscher Arzneimittel-Codex“ (NRF/DAC) ausgehend von handelsüblichen Rifampicin-Tabletten Herstellungsvorschriften für Rifampicin-haltige Zubereitungen zum Einnehmen veröffentlicht. Folgende Herstellungsvorschriften wurden geprüft:
- Rifampicin-Sirup 20 mg/ml pH 5 (DAC/NRF-Vorschrift) zur zweitägigen Meningitis-Prophylaxe für Säuglinge ab etwa 3 Monaten, Kinder sowie Jugendliche und Erwachsene mit Problemen bei der Tabletteneinnahme,
- Rifampicin-Sirup 20 mg/ml pH 5 mit Konservierung (DAC/NRF-Vorschrift) zur Therapie der Tuberkulose für Säuglinge, Kinder sowie Jugendliche und Erwachsene mit Problemen bei der Tabletteneinnahme,
- Isotonische Rifampicin-Suspension 20 mg/ml pH 5 für Säuglinge (DAC/NRF-Vorschrift) zur zweitägigen Meningitis-Prophylaxe für Frühgeborene, Neugeborene und Säuglinge in den ersten Lebensmonaten.
Die DAC/NRF-Vorschriften beinhalten detaillierte Hinweise zur Zusammensetzung, Zubereitung, Abfüllung, Kennzeichnung, zu Packmitteln und Applikationshilfen. Angaben zur indikations- und altersgerechten Dosierung (Tabellenübersichten) sowie zur Stabilität und Verordnungsvorschläge im Wortlaut sind unter www.dac-nrf.de in den Kennwort-geschützten "DAC/NRF-Rezepturhinweisen" zu Rifampicin zu finden.
III. Impfung
Gegen welche Haemophilus-influenzae-Stämme kann geimpft werden?
Viele Haemophilus influenzae-Stämme besitzen eine Kapsel, die sie vor widrigen Umwelteinflüssen schützt. Diese können anhand ihrer Kapselstruktur in sog. Serotypen (a, b, c, d, e, f) eingeteilt werden.
Als am meisten pathogen ist dabei der Serotyp b zu betrachten. Gegen Haemophilus influenzae Typ b (Hib) sind verschiedene Konjugatimpfstoffe verfügbar. Diese können als Mono-Impfstoff als auch als Kombi-Impfstoff, dann auch gegen andere Infektionserkrankungen verabreicht werden.
Eine Auflistung aktuell zugelassener Impfstoffe und weitere Informationen finden sich auf der Website des Paul-Ehrlich-Institutes. Dies können Sie unter https://www.pei.de/DE/arzneimittel/impfstoff-impfstoffe-fuer-den-menschen/hib-haemophilus-influenzae-typ-b/ nachlesen.
Bei einer Impfentscheidung sollten die Empfehlungen der STIKO beachtet werden. Sie können unter www.rki.de/Impfempfehlungen nachgelesen werden.
Wer sollte eine Impfung gegen Haemophilus influenzae Typ b (Hib) erhalten?
Die aktuelle Impfempfehlung www.rki.de/Impfempfehlungen der STIKO kann auf den Internetseiten des RKI abgerufen werden.
Die Impfung gegen Haemophilus influenzae Typ b ist für alle Säuglinge und – falls nicht im Säuglingsalter erfolgt – für Kinder unter 5 Jahren empfohlen. Für Personen (Kinder, Jugendliche und Erwachsene) mit fehlender oder nicht funktionierender Milz (anatomische und funktionelle Asplenie) besteht ebenfalls ein erhöhtes Erkrankungsrisiko, weshalb diese ebenfalls durch eine Impfung geschützt werden sollten.
- Haemophilus influenzae Typ b (Hib)Für die Grundimmunisierung im Säuglingsalter werden ab dem Alter von 2 Monaten 3 Impfstoffdosen im Abstand von jeweils 4 Wochen verabreicht; die Grundimmunisie-rung wird mit einer 4. Dosis im Alter von 11 – 14 Monaten abgeschlossen. Es ist sinnvoll diese Impfungen mit ei-nem Kombinationsimpfstoff (z. B. DTaP-IPV-Hib-HepB) durchzuführen, der gleichzeitig gegen Tetanus, Diphthe-rie, Keuchhusten, Kinderlähmung, Haemophilus influenzaeTyp b und Hepatitis B schützt. Wird eine Hib-Impfung im Alter von 1 – 4 Jahren nachgeholt, reicht eine einma-lige Impfung. Ab einem Alter von 5 Jahren ist eine Hib-Impfung nur in Ausnahmefällen indiziert (s. Tab. 2, S. 319,bei funktioneller oder anatomischer Asplenie). Monova-lente Hib-Impfstoffe Act-Hib, Hiberix) werden aktuell in Deutschland nicht vermarktet, sind jedoch über internati-onale Apotheken bestellbar.
- Empfehlungen zu Standardimpfungen des Erwachsenenalters sowie zu Indikations- und Auffrischimpfungen für alle Altersgruppen
Was sollte bei einer geplanten oder bereits erfolgten Milzentfernung bzw. einer funktionellen Asplenie beachtet werden?
Patienten nach partieller oder vollständiger Splenektomie, kongenitaler Asplenie oder funktioneller Aslpenie aufgrund von Grunderkrankungen oder spezifischen Therapien besitzen neben einem allgemein erhöhten Risiko, an Infektionskrankheiten zu erkranken, ein stark erhöhtes Risiko, für schwere Infektionen durch kapseltragende Bakterien wie Pneumokokken, Haemophilus influenzae Typ b oder Neisseria meningitidis. Häufig manifestiert sich eine Infektion mit kapseltragen Bakterien als als fulminante Infektion mit rascher Entwicklung eines septischen Schocks („Overwhelming Post-Splenectomy Infection Syndrome“ (OPSI)). Pneumokokken sind hierbei in bis zu 90% aller Fälle die Erreger eines OPSI. Andere Bakterien (z.B. Haemophilus influenzae Typ b, Neisseria meningitidis, Capnocytophaga spp., Pasteurella spp., Klebsiella pneumoniae, Gruppe A- und B-Streptokokken, Vibrio vulnificus) wurden ebenfalls als ursächlich beschrieben, stellen in der Regel aber nicht mehr als 10 % der OPSI-Erreger (oder Bakteriämieerreger) dar. Die OPSI-Sterblichkeit ist mit 35 bis >50 % sehr hoch.
Zur Prävention von Infektion und OPSI sind Impfungen gegen Pneumokokken, Meningokokken, Influenza (erhöhte Gefahr einer Pneumokokken-Superinfektion), sowie Hib indiziert. Bei elektiver Splenektomie sollte, wenn möglich, spätestens 2 Wochen vor dem Eingriff der Impfstatus für die oben genannten Indikationsimpfungen (sowie die Standardimpfungen) vervollständigt werden. Falls dies nicht möglich ist, kann bis zu 3 Tage vor dem OP-Termin geimpft werden. [9] Lässt die medizinische Situation eine Impfung vor der Splenektomie nicht zu, sollten die nötigen Impfungen innerhalb von 4 Wochen nach Splenektomie erfolgen, wenn ein stabiler Gesundheitsstatus erreicht ist. Für die Impfung gegen Hib stehen ab einem Patientenalter von 2 Monaten die Einzelimpfstoffe Act-Hib® und Hiberix® zur Verfügung. Diese Impfstoffe werden in Deutschland aktuell nicht vermarktet, können aber über internationale Apotheken bestellt werden.
Haemophilus infuenzae Typ b (Hib) ist zwar nur für ca. 6 % aller OPSI verantwortlich, aufgrund der hohen Mortalität von 31% und der möglichen Erkrankungsschwere sollten jedoch alle PatientInnen mit einer anatomischen oder funktionellen Hyposplenie/Asplenie gegen Hib geimpft werden. Die STIKO empfehlt die Hib-Impfung als Standardimpfung allen Kindern bis zum Alter von einschließlich 4 Jahren. Darüber hinaus ist altersunabhängig und unabhängig von Hib-Impfungen vor dem 5. Geburtstag allen Personen mit funktioneller oder anatomischer Hyposplenie/Asplenie eine einmalige Hib-Impfstofdosis als Indikationsimpfung empfohlen.
Weitere relevante Schutz- und Therapiemaßnahmen bei Patienten mit anatomischer oder funktioneller Hyposplenie/Asplenie bestehen in der frühzeitigen, hochdosierten kalkulierten Antibiotikatherapie bei Verdacht auf Infektion mit kapseltragenden Bakterien (s.o.) sowie Patientenschulung im Hinblick auf den Umgang mit Immundefizienz.
Weitere Informationen zu den verschiedenen Impfstoffen und den Besonderheiten einer funktionellen oder anatomischen Asplenie finden Sie auf den Seiten des RKI und des PEI:
https://www.rki.de/SharedDocs/FAQ/Impfen/AllgFr_Grunderkrankungen/FAQ01.html
https://link.springer.com/content/pdf/10.1007/s00103-020-03123-w.pdf
https://www.pei.de/DE/arzneimittel/impfstoffe/hib-haemophilus-influenzae-typ-b/hib-node.html
IV. Diagnose, Therapie und Epidemiologie
Welche Krankheitsbilder außer Meningitis können noch durch Haemophilus influenzae hervorgerufen werden?
Haemophilus influenzae kann neben einer gefürchteten Meningitis und Sepsis Entzündungen des Kehldeckels (Epiglottitis), der Augen (Konjunktivitis), des Mittelohrs (Otitis media), aber auch Lungenentzündungen (Pneumonie) verursachen.
Die gefürchtete Epiglottitis (besonders durch Haemophilus influenzae Typ b) ist glücklicherweise nach der Einführung des Hib-Impfstoffes zu einer Seltenheit geworden. Diese fulminant verlaufende Erkrankung konnte entzündungsbedingt zur Verlegung der Atemwege führen und somit lebensbedrohlich für Kinder im Alter von 2 bis 6 Jahren werden.
Zudem gibt es aufgrund des demographischen Wandels und der Immunseneszenz im Alter zunehmend invasiven Haemophilus-influenzae-Erkrankungen in dieser Bevölkerungsgruppe neben Risikogruppen wie beispielsweise COPD- und CF-Patienten. Häufig treten bei diesen Personengruppen neben der Hirnhautentzündung vor allem Lungenentzündungen und pneumogene Sepsis auf.
Des Weiteren kann Haemophilus influenzae als Auslöser des „Postsplenektomie-Syndroms (OPSI)“ eine Gefahr für Patienten ohne eine funktionstüchtige Milz darstellen.
V. Meldepflicht
Wann muss ein Nachweis von Haemophilus influenzae gemeldet werden?
In Deutschland regelt das Infektionsschutzgesetz (IfSG) die Meldepflicht invasiver Infektionskrankheiten.
Gemäß § 7 Abs. 1 Nr. 18 IfSG ist der direkte Nachweis von Haemophilus influenzae aus Liquor oder Blut namentlich zu melden. Ein Nachweis von Haemophilus influenzae aus anderen Materialien ist demnach nicht meldepflichtig.
Für mehr Informationen hierzu verweisen wir Sie gerne auf die Internetseiten „Gesetze im Internet“ des Bundesministeriums der Justiz und für Verbraucherschutz und Bundesamtes für Justiz unter http://www.gesetze-im-internet.de/ifsg/.
Wer muss den Nachweis von Haemophilus influenzae melden?
Bei Labornachweis von H. influenzae aus Liquor oder Blut erfolgt eine Meldung durch das diagnostizierende Labor nach § 7 IfSG.
Für mehr Informationen hierzu weisen wir Sie gerne auf die Internetseiten „Gesetze im Internet“ des Bundesministeriums der Justiz und für Verbraucherschutz und Bundesamtes für Justiz unter http://www.gesetze-im-internet.de/ifsg/ hin.
Wie werden die Datensätze des NRZMHi und der gesetzlichen Meldepflicht nach IfSG zusammengeführt?
Das NRZMHi übermittelt seine Befunde an die zuständigen Gesundheitsämter. Dies erhöht die Konsistenz und Vollständigkeit der Serogruppendaten.
Das NRZMHi übermittelt seine Daten anonymisiert vierteljährlich an die Landesgesundheitsbehörden.
Jährlich wird der Datensatz des NRZMHi dem RKI zum Abgleich mit den Meldedaten zugestellt. Hierdurch können Datenfehler ausgeräumt werden und dem RKI die Feintypisierungsdaten bereitgestellt, die später vom RKI an das ECDC übermittelt werden müssen.
Literatur
1. Binks MJ, Temple B, Kirkham L, Wiertsema SP, Dunne EM, Richmond PC, Marsh RL, Leach AJ, Smith-Vaughan HC. Molecular Surveillance of True Nontypeable Haemophilus influenzae: An Evaluation of PCR Screening Assays. PloS One 2012, 7(3): e34083.
2. Falla TJ, Crook DW, Brophy LN, Maskell D, Kroll JS, Moxon ER. PCR for capsular typing of Haemophilus influenzae. J Clin Microbiol. 1994, 32(10):2382-6.
3. Hobson RP, Williams A, Rawal K, Pennington TH, Forbes KJ. Incidence and spread of Haemophilus influenzae on an Antarctic base determined using the polymerase chain reaction. Epidemiol Infect. 1995, 114(1):93-103.
4. Meats E, Feil EJ, Stringer S, Cody A, Goldstein R, Kroll JS, Popovic T and Spratt BG. Characterization of encapsulated and noncapsulated Haemophilus influenzae and determination of phylogenetic relationships by multilocus sequence typing. J Clin Microbiol 2003;41(4):1623-1636.
5. van Ketel RJ, de Wever B, van Alphen L. Detection of Haemophilus influenzae in cerebrospinal fluids by polymerase chain reaction DNA amplification. J Med Microbiol. 1990, 33(4):271-6.
6. Lâm TT, Elias J, Frosch M, Vogel U, Claus H. New diagnostic PCR for Haemophilus influenzae serotype e based on the cap locus of strain ATCC 8142. Int J Med Microbiol. 2011, 301(2):176-9.
7. McCrea KW, Xie J, LaCross N, Patel M, Mukundan D, Murphy TF, Marrs CF, Gilsdorf JR. Relationships of Nontypeable Haemophilus Nonhemolytic Haemophilus haemolyticus influenzae Strains to Hemolytic and Nonhemolytic Haemophilus haemolyticus Strains. J. Clin. Microbiol. 2008, 46(2):406.
8. Meats E, Feil EJ, Stringer S, Cody A, Goldstein R, Kroll JS, Popovic T, Spratt BG. Characterization of Encapsulated and Noncapsulated Haemophilus influenzae and Determination of Phylogenetic Relationships by Multilocus Sequence Typing. J Clin Microbiol 2003, 41(4):1623-1636.
9. Laws, HJ., Baumann, U., Bogdan, C. et al. Impfen bei Immundefizienz. Bundesgesundheitsbl 63, 588–644 (2020).
https://doi.org/10.1007/s00103-020-03123-w
